一种亚氨基芪的合成方法

技术领域

本发明涉及的是一种医药中间体亚氨基芪的合成方法，属于药物合成领域。

背景技术

亚氨基芪（1），iminostilbene，化学名为5H‑二苯并[b,f]氮杂，它具有很高的生理活性， 它的作用十分广泛，首先它本身可以预防和治疗丙型肝炎，其次亚氨基芪作为医药中间体， 可用于合成抗癫痫药卡马西平、奥卡西平及抗抑郁药丙咪嗪。再者，亚氨基芪可以稳定铑催 化剂的阴离子复合物，用于合成铑催化剂（主要用途是汽车尾气催化剂）。最后，亚氨基芪也 是基因工程和材料学方面的重要合成原料，比如它可作为卟啉类化合物的合成原料。目前亚 氨基芪的合成主要是以邻硝基甲苯为起始原料，经缩合、还原、环合等七步反应制得（其反 应路线如下式1所示）。此路线不仅复杂，步骤冗长，而且成本高、污染重、产率低。因此， 如何通过简单步骤得到此中间体，决定了合成下游产品的合成成本。

反应式1亚氨基芪的合成路线

发明内容

为解决上述问题，即步骤长、污染重、收率低等问题，本发明提供了一种高产率、低 成本合成化合物亚氨基芪的简单方法。

本发明一种亚氨基芪的合成方法，按照下述步骤进行：在相转移催化剂及碱的存在下， 在有机溶剂中，式Ⅰ所示的二苯胺类化合物加热发生偶联，得到亚氨基芪；

其中所述的式Ⅰ的二苯胺类化合物结构如下所示：

式中X为Cl、Br、I。

其中所述的相转移催化剂为四乙基溴化铵、四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、L‑脯氨 酸等，其中较佳的为L‑脯氨酸。

其中所述的溶剂为无水甲醇、无水乙醇、DMSO、DMF，优选无水乙醇和DMSO。

其中所述的碱为KOH、NaOH、K₂CO₃、Na₂CO₃、NaOCH₃、NaNH₂、CS₂CO₃、t‑BuOK、t‑BuONa、 K₃PO₄。其中碱较佳的为：KOH、K₂CO₃。

其中所述的碱与二苯胺类化合物摩尔比为2.0:1.0‑5.0:1.0。

其中所述的相转移催化剂与二苯胺类化合物的摩尔比为0.05:1.0‑0.20:1.0。

其中所述的偶联反应温度为：20‑120℃，反应时间为5‑96小时。

其中所述溶剂加入量与二苯胺类化合物的体积摩尔比为：1500‑2500mL/1mol。

本发明所用试剂及原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明提出了比较新颖的合成亚氨基芪的方法，并优化了 反应条件，使得反应可在较低温度下进行，反应步骤大大缩短，产率可达80%以上，具有一 定的应用价值。

具体实施方式

以具体实施例对本发明进行详细描述。本发明的保护范围并不以具体实施方式为限，而 是由权利要求加以限定。

实例1

往100mL四口烧瓶中依次加入2‑（二氯甲苯）二苯胺6.65g（0.025mol）、L‑脯氨酸0.14g （0.0012mol）和10mL无水乙醇。搅拌，并保持温度在20‑40℃，1h内滴加氢氧化钾无水乙 醇溶液（含2.80g，0.05molKOH，27.50mL CH₃CH₂OH）。反应5‑12个小时。过滤，用无水乙醇 洗涤棕色固体三次，用热的乙酸乙酯萃取，冷却，固体析出，用甲苯重结晶得到金黄色固体 2.19g，产率为45.38％。

实例2

往100mL四口烧瓶中依次加入2‑（二溴甲苯）二苯胺8.87g（0.025mol）、L‑脯氨酸0.58g （0.0050mol）和20mL无水乙醇。搅拌，并保持温度在20‑40℃，1h内滴加氢氧化钾无水乙 醇溶液（含7.01g，0.12molKOH，42.50mL CH₃CH₂OH）。反应5‑12个小时。过滤，用无水乙醇 洗涤棕色固体三次，用热的乙酸乙酯萃取，冷却，固体析出，用甲苯重结晶得到金黄色固体 2.92g，产率为60.51％。

实例3

往100mL四口烧瓶中依次加入2‑（二碘甲苯）二苯胺11.22g（0.025mol）、L‑脯氨酸0.44g （0.0038mol）和20mL无水乙醇。搅拌，并保持温度在20‑40℃，1h内滴加氢氧化钾无水乙 醇溶液（含4.90g，0.087molKOH，30mL CH₃CH₂OH）。反应5‑12个小时。过滤，用无水乙醇洗 涤棕色固体三次，用热的乙酸乙酯萃取，冷却，固体析出，用甲苯重结晶得到金黄色固体3.90g， 产率为80.82％。

实例4

往100mL四口烧瓶中依次加入2‑（二氯甲苯）二苯胺6.65g（0.025mol）、四丁基溴化铵 0.40g（0.0012mol），碳酸钾6.91g（0.050mol），DMSO37.50mL，搅拌，加热至90℃‑120℃， 反应48‑96h，TLC跟踪反应。反应毕，冷却至室温，倒入适量水中，用乙酸乙酯萃取（3× 30mL），合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到棕色固 体，用甲苯重结晶得到金黄色固体1.96g，产率40.62%。

实例5

往100mL四口烧瓶中依次加入2‑（二溴甲苯）二苯胺8.87g（0.025mol）、四乙基溴化铵 1.05g（0.0050mol），氢氧化钾7.01g（0.12mol），DMF62.5mL，搅拌，加热至90℃‑120℃， 反应48‑96h，TLC跟踪反应。反应毕，冷却至室温，倒入适量水中，用乙酸乙酯萃取（3× 30mL），合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到棕色固 体，用甲苯重结晶得到金黄色固体3.02g，产率62.59%。

实例6

往100mL四口烧瓶中依次加入2‑（二碘甲苯）二苯胺11.22g（0.025mol）、苄基三乙基 氯化铵0.86g（0.0038mol），氢氧化钠3.50g（0.087mol），DMSO50mL，搅拌，加热至90℃‑120℃， 反应48‑96h，TLC跟踪反应。反应毕，冷却至室温，倒入适量水中，用乙酸乙酯萃取（3× 30mL），合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到棕色固 体，用甲苯重结晶得到金黄色固体3.80g，产率78.75%。